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    公开号:WO1981002574A1
    申请号:PCT/JP1981/000046
    申请日:1981-03-06
    公开日:1981-09-17
    发明作者:K Ikushima；M Kohsaka；O Ohe；A Arakawa；H Tanaka；H Aoki；E Kino；H Imanaka
    申请人:Fujisawa Pharmaceutical Co；K Ikushima；M Kohsaka；O Ohe；A Arakawa；H Tanaka；H Aoki；E Kino；H Imanaka；
    IPC主号:C12P17-00
    专利说明:
    [0001] 明 糊
    [0002] 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体お よ び その製造法お よ びその用途 こ の発明は新規な 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体に関する も の で あ る 。 さ らに詳細には、 こ の発明は例えばコ ク シ ジ ク ム症に対 し、 予防治療効果を有する新規な 1， 4 ー ナ フ ト キ ノ ン誘導体、 それらの カ ル ボ キ シ基における塩類、 それ らの製造法、 お よ びそれ ら を有効成分 と する コ ク シ ジ ク ム症の予防治療剤に関する も のであ る。 こ の発明の 目的物質であ る 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体 は次の一般式（I)で示 される。
    [0003]
    [0004] ( 式中、 R1は水素原子、 ヒ ド ロ キ シ基、 低級アルコ キ シ 基ま たはァ リ 一ル チ オ基、 R2は カ ル ボ キ シ基、 エ ス テ ル 化された カ ル ボ キ シ 基 も し く はア ミ ド化 された カ ル ボ キ シ 、 ま たは R1と R2と が一緒にる っ て形成さ れた基一◦— C一、
    [0005] II
    [0006] 0
    [0007] R3は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基、 R4は低級ア ル キ ル 基、 R5は水素原子ま たはハ 口 ゲン原子、 R6は水素原子、 低 ¾アルキ ル基ま えは低級アル カ ノ ィ ル基をそれぞれ意 味する ）
    [0008] 上記の よ う に定義された各基について以下に詳述する がこの明細書中で使用 される " 低級 " とい う 用語は、 特 に断わ.]) の い限 炭素原子数 1 〜 6 個の も のを意味す る o
    [0009] 1 ) R1における低級アルコ キシ基について ：
    [0010] 低級アルコ キ シ 基の例 と し て は メ ト キ シ 、 エ ト キ シ、 プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ プ ロ ボ キ シ 、 ブ ト キ シ 、 イ ソ ブ ト キ シ 、 s e c—ブ ト キ シ 、 t e r t — ブ ト キ シ基 る どが挙げ られる。 これ らの う ち、 好ま しい例 と してはメ ト キシ 基が挙げられる。
    [0011] 2 ) R1における.ァ リ 一 ル チ オ基につ い て ：
    [0012] ァ リ 一ル チ オ基の例 と しては置換ま たは非置換の ァ リ 一ルチ オ基が挙げ られ、 その好ま しい例 と しては フ ェ ニ ノレ チ ォ 、 ト リ ノレ チ ォ 、 キ シ リ ノレ チ ォ、 メ シ ノレ チ ォ、 ク メ 二 ル チ オ基な どが挙げられる。
    [0013] 3 ) R2における エ ス テ ル化された カ ル ボ キ シ基につ い て ：
    [0014] ェ-ス テ ル化 きれた カ ル ポ キ シ基の例 と しては例えば カ ル ボ キ シ基 と低級ア ル 力 ノ ー ルに よ つ て形成 される エ ス テ ノレ化された カ ル ボ キ シ基が挙げられ、 その例 と してはメ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 、 ブ 口 ポ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 ィ ソ ブ ロ ホ。 キ シ カ ノレ ボ 二 ノレ 、 ブ 'ト キ シ カ ノレ ホ， 二 ノレ 、 イ ソ ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 、 s e c— プ ト キシ カ ノレ ポ 二 ノレ 、 t e r t—ブ ト キ シ カ ノレ ホ- ニ ノレ な どの低級ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル な どか'挙げられる。 こ れ らの う ち好ま しい例 と しては メ ト キ シ カ ル ボニル基 が挙げられる。
    [0015] 4 ) R2における ア ミ ドィ匕された カ ル ボ キ シ基について ア ミ ド ィ匕された カ ル ボ キ シ基 と しては、 カ ル ボ キ シ 基ま たはその反応性誘導体 と非置換ま たは置換ァ ミ ノ 化合物に よ 形成 される ア ミ ドを含む。 こ こ で い ぅ ァ ミ ノ化合物 と しては尿素 も し く はその Ν, Ν —ジ置換誘 導体、 .置換 も し く は非置換ァニ リ ン ま たは一般式 （ Π 一 1 ) で示 される置換ア ル キ ル ア ミ ノ 化合物
    [0016] 0
    [0017] II
    [0018] ΝΗ,-CH - Ρ - OR8 ( Π— 1 )
    [0019]
    [0020] R5
    [0021] ( 式中、 R7 R8お よ び R9はそれぞれ水素原子または低 級ア ル キ ル基を示す ） のほかィ ミ ド化合物を含む。 そ の よ うな ィ ミ ドィヒ合物 と しては例えば Ν， Ν'— ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ポ ジィ ミ ド どが挙げられる。 ま た力 ノレ ポ キ シ基における反応性誘導体と -しては、 酸ハ ラ イ ド、 酸無水物、 活性ア ミ ド、 活性エ ス テ ルな どが挙げられ 0
    [0022] こ の よ う る ア ミ ノ 化合物 と カ ル ボ キ シ基 と に よ j 形 成されア ミ ド化された カ ル ボ キ シ基の好ま しい例 と し ては、 カ ノレ パ モ イ ノレ 、 N — シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 一 N — ( N, — シ ク ノレ キ ノレ カ ノレ - モ イ ノレ ) 一 力 ノレ - モ イ ノレ - N
    [0023] CMPI 一 （ 1 — ホ ス ホ ノ エ チ ノレ ） カ ノレ バ モ イ ノレ 、 N — ( 1 —
    [0024] 0 . 0 —ジ低級ァ ノレ キ ノレ ホ ス 'ホ ノ エ チ ノレ ) カ ノレ ノ、 - モ イ ノレ、
    [0025] N — フ エ 二 ノレ力 ノレ ノヽ' モ イ ノレ 、 N — ト リ ノレ カ ノレ ノヽ' モ イ ノレ、 N — ( 低級ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ） フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ、 - モ ィ ル る どが挙げられる。
    [0026] 5 ) R3、 R R6、 R7、 R8お よ び における低級ア ルキ ノレ基に.つ い て ：
    [0027] 低釵ア ル キ ル の具体例 と してはメ チ ル、 ェ チ ル、 プ 口 ピノレ 、 イ ソ プ ロ ピ ノレ 、 ブ チ ノレ 、 イ ソ ブチ ノレ 、 t e r t —プチル、 s e c— ブ チ ルな どが挙げら れ、 好ま しい例 と してはメ チ ル基お よ びェ チ ル基が挙げ られる 。
    [0028] 6 ) R6における低級ア ル カ ノ ィ ル基につ いて ：
    [0029] 低釵ア ル 力 ノ ィ ル基の具体例 と しては.ァ セ チ ル、 プ 口 ピ オ 二 ノレ 、 ブチ リ ノレ 、 イ ソ ブチ リ ノレ 、 パ レ リ ノレ ¾ ど が挙げられ、 好ま しい例 と してはァ セ チ ル基が挙げ ら れる。
    [0030] 7 ) R5におけるハ ロ ゲ ン原子について ：
    [0031] ハ ロ ゲ ン原子と しては フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨ ウ素原子が '挙げられが、 好ま し 例 と しては 塩素累子が挙げられる 。
    [0032] ま た こ の発明の 目的物質（I)の カ ル ボ キ シ基における塩 類と しては、 無機ま たは有機の塩基 と の塩類 （ 例えば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ク ム塩、 カ ノレ シ ク ム塩、 ァノレ ミ ニ ゥ ム塩、 ア ン モ ニ ク ム 塩、 マ グネ シ ウ ム 塩、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン塩、 エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン塩、 ジ シ ク ロ へ キ シ ノレ ア ミ ン
    [0033] Ql-ΛΈΙ 塩、 エ チ レ ン ジ ァ ミ ン塩、 N，N ' — ジベ ン ジ ル エ チ レ ン ジ ア ミ ン塩 ¾ ど ） よ びア ミ ノ酸 と の塩 （ 例えばアルギニ ン 塩、 ァ ス パ ラ ギ ン酸塩、 グル タ ミ ン酸塩な ど ） 等が挙 げられる。
    [0034] 目的物質（I) よ びそれ ら の カ ル ボ キ シ基における塩は 以下に述べる方法に よ 製造す ·る こ と がで き る。
    [0035] I ) 合成法 ：
    [0036] 1 ) 目 的化合物の合成法
    [0037] ( ! ) 工程 Aお よ び B ( 化合物 （ I — A ) ， （ I — B ) ， ( I 一 C ) の合成法 )
    [0038] 目的化合物（I)の う ち、 下記 （ I — A ) , ( I — B ) お よ び （ I 一 C ) 式で示される化合物は以下の図に示す合成 法に よ ] 製造する こ とがで き る。 リ 、
    [0039]
    [0040]
    [0041] c: ？ I
    [0042] ( 式中、 R3お よ び R4は前 と 同 じ'意味であ る。 ）
    [0043]
    [0044] ( Π-3 )
    [0045] ( Π-2 ) 工程 A または 工程 B I ( R1'がヒ ド σキシ基のとき）
    [0046]
    [0047] ( 式中、 R1'は水素原子ま たは ヒ ド ロ キ シ基で、 R3お よ び R4は前 と同 じ意味である 。 ）
    [0048] 工程 Aについて . こ の工程は式 （ Π — 2 ) で示 される 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン化合物 と式 （ Π — 3 ) で示される ジ ァ ゾ化合物 と を反 応させる こ と に よ っ て行われる。
    [0049] 化合物 （ Π - 2 ) は公知であ ま た化合物 （ Π - 3 ) は新規であ 、 後述する方法で製造する と がで き る。
    [0050] こ の反応は常法に よ ] 行われ、 通常水溶液中で室温ま たは加温下に行われる。
    [0051] 工程 B について - - この工程は上記工程 A で得 られる反応生成德の う ち、 R1 が ヒ ド σ キ シ基であ る化合物 （ I 一 C ) を常法に よ 脫水剤 と反応させる こ とに よ っ て行われる。
    [0052] こ の反応で用い られる脱水剤 と しては、 通常の エ ス テ ル化反応に使用 される脱水剤が挙げられ、 それ ら の う ち、 例えば無水酢酸、 無水 ト リ フ ル ォ ロ酢酸な どの有機酸無 水物、 , Ν' ― ジ シ ク ロ へ キ シ ノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド ¾ どの 力 ノレ ポジィ ミ ド化合物が好都合であ る。
    [0053] こ の反応は通常水溶液中で室温ま たは加温下で行われ る Ο
    [0054] (ϋ) ェ程 C お よ び工程 D ( 化合物 （ I 一 B ) から 化 合物 （ I — A ) への変換 ） ：
    [0055] 化合物 (I)の う ち化合物 （ I — A ) ぽィ匕合物 （ ェ 一 B ) から、 下記方法に よ つ て も 得る こ とがで き る。
    [0056] 工程 C
    [0057]
    [0058] 工程 D
    [0059] ( I一 A )
    [0060] 工程 C について
    [0061] こ の工程は化合物 （ I 一 B ) に二重結合の エ ポキ シ化 反応に常用 される過酸化水素な どの漦化剤を反応させる こ と に よ ] 行われる。
    [0062] こ の反応は通常メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ 一 ノレ どのア ル コ —ル類ま たはジォ キサ ン ¾ どの溶媒中で冷却下 い しは 室温 も し く はカロ温下で行われる o
    [0063] 工程 D について
    [0064] この工程は上記工程 D において得 られる化合物 （ I — ) を、 例えば三 フ ッ 化水素な どの触媒の存在下に通常 塩ィ匕 メ チ レ ン ¾ どの溶媒中で冷却下に撹拌する こ と に よ 化合物 （ I — A ) に導かれる。
    [0065] m ェ程 E お よ び F ( 化合物 （ I 一 C — 1 ) よ び 化合物 ( I — C — 1 ' ) の合成 ） ：
    [0066] . :.: 1
    [0067] :': 0 化合物（I)の う ち、 化合物 （ I — C — 1 ) お よ び化合物 ( I — C 一 ） は下記図に示す方法に よ i 製造する こ と がで き る。
    [0068] I - C - 1 )
    [0069] 工程 F
    [0070] { R12— X' ( Π - 8 )
    [0071] ( I— C— ）
    [0072] ( 式中、 R3お よ び は前 と 同 じ意味であ 、 R"お よ び R12 はそれぞれ低級ア ル キ ル基、 X'はハ ロ ゲ ン原子ま た はア ル キ ル硫酸残基 どの鼓残基を意味する )
    [0073] 工程 E について
    [0074] 化合 ¾ ( I — C 一 1 ) は化合物 （ I — C ) を.ジ ァ ゾ メ タ ン 、 ジ ァ ゾ ェ タ ン どの ジ ァ ゾ ア ル カ ン と反応させる こ とに よ っ て得 られる。
    [0075] - こ の反応は通常、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル な どの溶媒 中で室温にて行われる。
    [0076] 工程 F について - . 化合物 （ I — C — ） は上記 Wの 卜）の方法で得 られた 化合物 （ I — C — 1 ) を式 （ Π — 8 ) で示される ア ルキ ル化剤と反応させる こ とに よ つ て製造する こ と がで き る。 こ の反応は通常酸化銀の存在下ク σ σ フ オ ル ム な どの溶 媒中で室温にて行われる。
    [0077] (iv) 工程 G.お よ び Η ( 化合物 （ I — C — 2 ) お よ び 化合物 （ I 一 Α — ' 1 ) の合成 ） ：
    [0078] 化合物（I)の う ち、 化合物 （ I.— C 一 2 ) お よ び化合物 ( I - A - 1 ) は下記図に示す方法に よ ] 製造する こ と がで き る。
    [0079]
    [0080] 工程 G
    [0081] ( I一 C— 2 )
    [0082] ,工程 H ( 式中、 R13は低級ア ル キ ル 、 R3、 R4 お よ び X は前 と 同 じ意味であ る ）
    [0083] 工程 G について
    [0084] この反応は化合物 （ I 一 A ) .を R13 -O H で示される ァ ル コ ー ル類の存在下ハ 口 ゲン化剤で処理する こ と に よ つ て行われる。
    [0085] こ こで、 ハ ロ ゲ ン化剤 と しては 、 例えばス .ノレ フ リ ノレ ク 口 ラ イ ド 、 ス ノレ フ リ ノレ フ、、 口 マ イ ド ¾ どが挙げられる。
    [0086] こ の反応は通常塩化メ チ レ ン 、 酢酸 どの溶媒中で行 われるが、 上記 R13— O H で示さ れるア ル コ ール類、 冽え ばメ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ 、 プ ロ パ ク 一ノレ等 も 溶媒 と し て用いる こ とが出来、 ま たはそれ ら を混合溶媒 と し て用 いる こ と も で き る。 この反応は通常室温ま たは加温下で 行われる。 - 工程 H につ て
    [0087] こ の方法で使用 される脱水剤 と しては無水酢酸、 無水 ト リ フ ルォ 酢酸の よ う 有機駿無水物や N : Ν' — ジ シ ク 口 へ キ シ ル カ ル ボジ ィ ミ ド な どの常用の脱水剤が挙け'ら れ る。
    [0088] - ' 、
    [0089] Ο: FI こ の反応は上記工程 G と 同様の溶媒中で室温 い し加 温下に行われる。 '
    [0090] (V) 工程 J ( 化合物 （ I — A — 3 ) の合成 ） ：
    [0091]
    [0092] 工程 J
    [0093]
    [0094] ( 式中、 R3、 R4お よ び R5は前と 同 じ意味であ る。 ）
    [0095] 化合物（I)の う ち化合物 （ I — A — 3 ) は、 化合 J ( I — A — 2 ) を ト リ ハ ロ ゲ ン化ホ ウ 素 と反応させる こ と に よ i 製造する -こ と がで き る。
    [0096] 化合物 （ I — A — 2 ) の う ち R5が水素原子であ る化合 物は上述の化合物 （ I 一 A ) であ ]5 、 R5がハ ό ゲン原子 である化合物は上記 Ον)の化合物 （ I — A — 1 ) であ る。 こ こ で ト リ ハ ロ ゲ ン化ホ ク 素 と しては、 例えば三 フ ッ 化 ホ ウ素、 三臭化ホ ウ素、 三塩化ホ ク素 どが拳け'られる。
    [0097] こ の反応は通常塩化メ チ レ ン る どの 溶媒 中、 冷却下 な い し室温にて行われる。 _
    [0098] c: : i (vi) 工程 K ( 化合物 （ I — C 一 4 ) の合成 ） ：
    [0099]
    [0100] ( 式中、 R14 は低級ア ル キ ル基であ ] 、 R1'、 . R3、 R4は前 と 同 じ意味であ る。 ） .
    [0101] 化合物（I)の う ち、 （ I — C 一 4 ) 式で示される化合物 は （ I — C 一 3 ) 式で示される化合物を エ ス テ ル化する こ と に よ っ て得る こ とがで き る。
    [0102] こ の反応で用い られる エ ス テ ル化剤 と しては、 例えば ジ ァ ゾ ア ル カ ン が挙げられるが、 その好ま しい例 と して はジァ ゾメ タ ン 、 ジ ァ ゾェ タ ン等が挙げら.れる。
    [0103] こ の反応は通常メ タ ノ 一 ノレ 、 ェ タ ノ 一ノレ等の ァノレ コ ー ル類、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル ¾ どの溶媒中ま た.は これ ら混合 溶媒中で室温にて行われる。 .
    [0104] W 工程 L ( 化合物 （ ί 一 B — 1 ) の合成 ）
    [0105] C PI ( I一 B )
    [0106] 工程 L
    [0107] 1 一 B— 1 )
    [0108] ( 式中、 R3お よ び R4は前 と 同 じ意味であ る ）
    [0109] 化合物（I)の う ち、 次の （ I — B — 1 ) 式で示される化 合物は、 化合物 （ I — B ) と式 1^15— =じ= ー1 15 ( 式 中、 R15は シ ク 口 ア ル キル基 ） で表わされる Ν，Ν' — ジ シ ク 口 ア ル キ ル カ ル ポ ジィ ミ ド と反応させる こ と に よ っ て得 る こ とがで き る。
    [0110] こ の反応にお い て使用する Ν，Ν'— ジ シ ク ロ ア ル キ ノレ カ ル ポ ジィ ミ ドの好ま しい例 と しては、 Ν， Ν'— ジ シ ク ロ べ ン チ ノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド、 Ν， — ジ シ ク ロ へ キ シ ノレ 力 ノレ ホ * ジ ィ ミ ド等があげられる。
    [0111] こ の反応は通常塩化メ チ ル る どの溶媒中で室温にて行 われ る。
    [0112] Oi) 工程 M ( 化合物 （ I 一 B — 2 ) の合成 ） ： 工程
    [0113]
    [0114] ( I - B - 2 )
    [0115] 〔 式中、 R3お よ び R4は前 と 同 じ意味であ ] 、 R16 は水素 原子、 置換ま たは非置換の フ エ ニル基ま たは式 ：
    [0116] 0
    [0117] II , ·
    [0118] - CH - P - OR8
    [0119] I I ,
    [0120] R7 OR9
    [0121] ( 式中、 R7は前 と 同 じ意味であ 、 R8'お よ び R ' はそれ ぞれ低級アルキ ル基を意味する ） で示される基を意味する。 〕 化合物（I)の う ち、 （ I 一 B — 2 ) 式で示 される化合物は、 化合物 （ I — B ) ま たはその カ ル ボ キ シ基に ける反応 性誘導体を化合物 ぐ Π - 9 ) と反応させる こ と に よ っ て 製造する こ と がで き る。
    [0122] 上記化合物 （ Π — 9 ) の う ち、 R16が置換 フ エ 二ルの場
    [0123] 0-.·! Ι 合、 その置換分 と しては例えば低級ア ル コ キ シ カ ル ボ 二 ノレ の よ う ェ ス テル化された カ ル ボ キ シが挙げ られる。 化合物 （ I 一 B > の 力 ノレ ボ キ シ基における反応性誘導体 と しては酸ハ ラ イ ド （ 例えば酸 ク o ラ イ ド等 ） どが挙 げられる C こ の方法におい て 、 化合物 （ I 一 B ) の遊離 の 力 ノレ ボ ン酸を使用する場合には、 通常の ア ミ ド化反応 に使用する縮合剤を 1¾用するのが耔ま し く 、 その よ う 縮合剤 と しては、 例えば N， —ジ シ ク 口 へ キ シ ノレ 力 ノレ ポ ジ イ ミ ド どが挙げられ ό ο
    [0124] こ の反 I は通常、 塩化 メ チ レ ン ¾ どの溶媒中で室温に て行われる
    [0125] Ox) 工程 Ν ( 化合物 ，（ I - Β - 3 ) の合成 ） ：
    [0126]
    [0127] ( I - B - 2 - a ) 工程 N
    [0128]
    [0129] ( I一 B— 3 )
    [0130] ( 式中、 、 R4、 R7、 R8'お よ び R9'は前 と 同 じ意味であ る ）
    [0131] O PI - 化合物（I)の う ち、 （ I — B — 3 ) 式で示 される化合物は 上記 で得 られる化合物 （ I — B — 2 ) の う-ち、 · R16が
    [0132] 0
    [0133] 式 CH P - OR8' で示 される基であ る化合物 （ I B
    [0134] R7 OR 9'
    [0135] - 2 - a ) を ト リ メ チ ノレ シ リ ル -ブロ マ イ ド な どの ト リ 低 級ア ル キ ル シ リ ル ハ ラ ィ ド と反応させ、 ついで水 と処理 して加水分解する こ と に よ っ て製造する こ とがで き る。
    [0136] . この反応は通常、 水溶液中で室温にて行われる。
    [0137] (X) 工程 0 ( 化合物 （ I — B — - 4 ) の合成 ） ：
    [0138]
    [0139] 工程 0
    [0140]
    [0141] ( 式中、 R3お よ び R4は前 と 同 じ意味であ 、 R" は置換 ま たは非置換のァ リ ー ル基を意味する。 ） 化合物（I)の う ち'、 ( I - B - 4 ) 式で示 される.化合物は 上記化合物 （ I — B ) を HS — R17( Π — 1 0 ) 式で示さ れる ァ リ 一 ル チ オ 一 ル化合物 と反応させる こ と に よ つ て得
    [0142] , U？、 E ^" れる O
    [0143] 上記化合物 （ Π — 1 0 ) の う ち、 R16が置換ァ リ —ル基 の場合、 その置換分 と しては、 例えば低級アルキ ル基が 挙げられる。
    [0144] こ の反応は通常 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル どの溶媒中 で室温にて行われる。 " -
    [0145] (xi) 工程 Ρ化合物 （ I — C — 5 ) の合成 ） ：
    [0146] C一 5 )
    [0147] ( 式中、 R R2、 R3、 R4お よ び R5は前 と 同 じ意味であ 1 、 R18は低級アルカ ノ ィ ル基であ る。 ）
    [0148] 化合物（I)の う ち R6が水素原子であ る化合物すなわち、 下 記式（ ) で示される化合物を ァ シ ル化剤 と反応させる こ と に よ つ て製造する こ と がで き る。
    [0149] この方法で使用 される ァ シ ル化剤 と し ては低 ¾ ァル カ ン酸ま たはその反応性誘導体：^挙げられ、 その よ う 反 応性誘導体 と しては例えば酸塩化物、 發臭化物 どの ¾ ハ ラ イ ド、 酸無水物な どが挙げられる。
    [0150] O:.:PI
    [0151] IrQ この反応は通常汎用 さ れる無機ま たは有襆の塩基の存 在下、 溶媒中で室温にて行う のが好ま しい。 2) 原料化合物の合成法
    [0152] (ί) 化合物 （ Π — 3 ) の合成法
    [0153] 工程 Αで使用 される化合物 （ II 一 3 ) は化合^! ( Π - 3' ) ： -
    [0154]
    [0155] COOH
    [0156] ( 式中、 R3、 R4は前 と 同 じ意味であ る ）
    [0157] を常法に よ ] シァ ゾ化する こ と に よ っ て得られる。
    [0158] 上記化合物 （ Π — 3' ) は新規であ ]9 、 次の方法に よ つ て製造する こ と がで き る。
    [0159] CH2〇H ( Π -7 )
    [0160] R10O
    [0161] CONH - C - - CH2 OH
    [0162] CH 133
    [0163] ( Π— 6 )
    [0164] G ':PI 〇
    [0165]
    [0166] ( Π— 5 ) ( Π— 4 )
    [0167]
    [0168] (式中、 R3、 R4は前と同 じ意味であ ] 、 R10l±低.級アルキ ル基を意味する。 ）
    [0169] するわち、 化合物 （ Π — 7 ) を 2 — ァ ミ ノ 一 2 — メ チ ル プ D パノ ー ル と常法に従 ってァ ミ -ド化反応に付す こ と に よ っ て、 化合物 （ Π — 6 ) に導 き、 こ れを脱水剤 と反応 させる こ と に よ っ て化合物 （ Π — 5 ) を得る。 化合物 ( Π - 5 ：) を リ チ ウ ム ア ミ ド と好ま し く は窒素気流中で 反応させる こ と に よ っ て化合物 （ Π — 4 ) に導 き、 つい で常法 従っ て加水分解する と化合物 （ Π — 3' )-を得る こ と ^で き る。
    [0170] 目的物質（I)お よ びそれ らの カ ル ボ キ シ基における塩の う ち、 下記の式で示される化合物（ェ a)は 酵法に よ っ て も 製造する こ と がで き る。
    [0171] ( 式中、 R R2は R1と R2と が一緒にな っ て基一 0— C—
    [0172] II
    [0173] - 0 を形成するか、 R1が水素原子であ 、· ： R2がカ ル ボキ シ基 であるか、 ま たは R1が水酸基であ ！） 、 R2が力ル ポキシ基 であ る かの いずれか と す る ）
    [0174] 以下にその 細を説明する。
    [0175] 醱酵法に よ る式 （ia) で示される化合物の生産 ¾例えば ス ト レ ブ ト マ イ セ ス · オ ー ラ ン テ ィ カ ラ 一 ( St rept omy一 c e—s— aurant i co 1 or ) の よ う ス ト レ プ ト マ イ セ ス属に属 する式 （la) で示 される化合物生産菌を常法に よ 培養す る こ と に よ っ て製造する こ と がで き る。 こ こ で使用する ス ト レ プ ト マ イ セ ス属 に属する式 は a) で示される化合物生産菌の う ち、 この発明者等が東京都 高尾山山中に いて採集 した土壌か ら新たに分離した菌 株 （ 5 9 9 5 と番号を付す ） は次の よ う な菌学的性質 を—有する。 i ) 形態学的性質 ：
    [0176] 本菌株を シ ユ ー ク ロ ー ス ' 硝酸塩寒天培地、 グ リ セ リ ン · ァ ス パ ラ ギ ン寒天培地、 酵母 ' 麦芽寒天培地、 ォ — ト ミ ー ル寒天培地、 殺,粉 ' 無機塩寒天培地の各平板培養
    [0177] 、
    [0178] C、,- I 基上にお い て 3 0 °C、 1 0 〜 1 4 日 間生育 させたの ち、 顕微鏡下で形態の観察を行 つた。
    [0179] 胞子形成菌糸の分枝 ： 単純分技
    [0180] 胞子形成菌糸の形態 ： らせん状
    [0181] 気菌糸は枝分かれ し、 その先端はオ ー ブ ン ス パ イ ラ ノレ （ open spiral ) を形成 している。
    [0182] 胞子の表面構造 ： 平滑
    [0183] 胞子の大 き さ ： 0. 5 〜 ： L. 1 卢 X 0. 9 〜 ： L 7
    [0184] 胞子の数 ： 1 0 〜 5 0 個
    [0185] 胞子柄の着生位置 ： 気菌糸上
    [0186] 鞭毛胞子の有無 ： 認め られ い
    [0187] 胞子の う の有無 ： 認め られ い
    [0188] 菌核の有無 ： 認め られ い
    [0189] 栄養菌糸の分断 ： 認め られ い
    [0190] I) 各培地における生育状態 ：
    [0191] 以下の性状は 3 0 °C で 1 0 日 間培養 したのちの観察結 果で る 0 一
    [0192] c:.r i グリセリン ·ァスパラギ 明 色 薄黄色〜
    [0193] 淡橙色 ン寒天培地 粉 状 し: H© るコロニー 澱粉 ·無機塩寒天培 明灰色 黃 i色〜
    [0194] ォリーブ灰色
    [0195] ¾ίΗΛ〜 标 し 小コロニ一群 チ σシン寒天培地 明灰色〜灰白色 黄褐-色
    [0196] 赤味澄色 粉状〜短綿状 しわのあるコ σニー 栄養寒天培地 菌叢なし 無色〜薄黄色 な し 小コロニ一群 酵母 ·麦芽エキス寒 白色〜灰白色 薄黄色〜
    [0197] • し 天培;^ 薄黄褐色，
    [0198] 粉 状
    [0199] しわのあるコロニー ォ—トミ—ル寒天培 明灰色〜灰色 無色〜薄黄色
    [0200] にぶい橙色 地 粉状〜短綿状 小コロニ—群 ペプトン ·酵母 -鉄 無色〜クリーム色
    [0201] な し 寒天培地 小コロニ一群 ベネッ ト寒天培地 色 :^ fi色 にぶい赤味 粉状 ^^- ffl状 わず し: あ 澄" S
    [0202] るつロニ一 グルコース ·ぺプト なし 無色〜薄黄色
    [0203] し ンセ'ラチン培地 しわ Ο コロニー
    [0204] 脱脂牛轧培地 - . ^iし 弱い生育 な し
    [0205] -—'PI 培地中に生産される拡散性色素は pH に よ 1 その色調 が変化し、 0. 0 5 N塩酸滴下に-よ 黄色、 0. 0 5 N —水 酸化ナ ト リ ク ム滴下に よ ] 赤色を呈する。
    [0206] 01 ) 生理学的性質
    [0207] ① 生育温度範囲 （ ベネ ッ 'ト 寒天培地上 ） .
    [0208] 1 5 °C 〜 4 0 。C、 最適温度 2 8 CC
    [0209] ② ゼ ラ チ ン の液ィ匕 （ ク *ル コ ー ス · ペ プ ト ン ' ゼ ラ チ ン培地 ·
    [0210] 陰 性
    [0211] ③ 澱粉の加水分解 （ 毂粉 · '無機塩寒天培地 ）
    [0212] 陽 性
    [0213] ④ ミ ル ク の凝固
    [0214] . 陰 性
    [0215] ⑤ ミ ル ク の ペプ ト ンィ匕
    [0216] 陰 性 .
    [0217] ⑥ メ ラ ミ ン様色素の生成 （ チ σ シ ン寒天培地、 ぺプ ト ン ' 酵母 · 鉄寒天培地お よ び ト リ プ ト ン · 酵母培 地に よ る ）
    [0218] 陰 性
    [0219] ⑦ 各種炭素源の同化性 （ プ リ ド ハ ム · ゴ ッ ト リ —ブ. 寒天培地に よ る ）
    [0220] L ー ァ ラ ビ ノ ー ス 丁
    [0221] セ ル ロ ー ス
    [0222] D フ ラ ク ト ー ス +
    [0223] ガ ラ ク ト ス 丁 夕，ノレ コ 一 ス +
    [0224] ゲ リ セ リ ン +
    [0225] イ ノ シ ト 一 ノレ '
    [0226] ラ ク ト ー ス
    [0227] マ ノレ 卜 ■—ス +
    [0228] D —マ 二 ト ーノレ +
    [0229] マ ン ノ ー ス +
    [0230] ラ フ イ ノ ス 土
    [0231] L ラ ム ノ ー ス +
    [0232] サ ラ ジ ン
    [0233] シ 一 ク ロ ー ス +
    [0234] D —キ シ ロ ー ス 土
    [0235] ( + ： よ く 同化する、 土 ： わずかに同化する、
    [0236] — ： 同化せず ）
    [0237] 以上の実験結果か ら、 5 9 9 5 株 はス ト レ ブ ト マ イ セ ス （Streptomyces)属に属する こ と が明 らかであ ） 、 そ の特徵をま と める と下記の通 であ る。
    [0238] ① 気菌糸の形態は単 分枝の らせん状。
    [0239] ② 胞子表面は平滑であ る。
    [0240] ③ 菌叢表面の色は明 る 灰色であ る。
    [0241] ④ 基生菌糸は薄黄色〜黄褐色であ る。 '
    [0242] ⑤ 非 ク ロ モ ゲニ ッ ク で、 PH に よ 色調が変化する 橙色系色素を産出する。
    [0243] ⑥ S白分解力は弱い。
    [0244] ⑦ 殿粉水解力は強い。 ⑧ 炭素源はイ ノ シ ト ー ル、 サ リ シ ン を除 き 広 ぐ利用 する。
    [0245] 以上の よ う ¾菌学的特徵を有する既知菌種について、 例えば ' ー ジ ー ズ ' マ 二 ユ ア ノレ ' ォ ブ ' デ' ィ タ ー ミ ネ ィ テ ィ ブ ' ' ク テ リ オ ロ ジ ー (,Be r gey ' s Manual of Determinat ive Bacteriology) 第 8版 （ 1- 9 7 4 年 ） 、 ィ — ビー ' シ ャ ー リ ン グお よ びデ一 · ゴ ッ ト リ ー ブ （ E . B . Shi r 1 ing and D. Gott l ieb ) 共著の I S P (Interna - tional S t r ept omy ces Project) 報告 { ィ ン タ 一 ナ シ ョ ナル ' ジ ャ ー ナ ル ' ォ ブ ' シ ス マ テ ィ ッ ク ' ハ - ク テ リ オ 口 シ 一 International Journal of i>y s t ema t ic Ba c t e r- iology) 第 1 8 卷第 6 9 頁お よ び 2 7 9 頁 （ 1 9 6 8 年 笫 1 9 卷第 3 9 1 頁 （ 1 9 6 9 年 ）.お よ び氪 2 2 卷第 2 6 5 頁 （ 1 9 7 2 年 ） } エ ス ' ェ 一 ' ワ ッ ク ス マ ン ( S. A. Waksman ) 著のザ ♦ ァ ク チ ノ ミ セ テ ス （The
    [0246] Actinomycetes ) 第 2 卷ぉ よ び最近発表 された新種に関 する種 々 の文献で検索した と ころ一致する も のは見当 ら なか ったが、 比較的近緣 と思われる菌種 と して下記の菌 種が挙げられ、 それ ら近緣の菌種 との差を示す と次の通 Dである。
    [0247] (1) ス ト レ プ ト マ イ セ ス ' ミ ノ エ ン シ ス
    [0248] ( 51 r eO t omy ces m i no en s i s )
    [0249] 気菌糸の形態が屈曲 （f lexuous) 〜か ぎ形 （hooks) を示す場合が多い。 可溶性色素をほ と んど生産 し な い。 イ ノ シ ト ー ルを よ く 禾 lj用する。 (2) ス ト レ ブ ト マ イ セ ス サ ラ セ テ イ ク ス
    [0250] ( ¾ t r ep t omvc e s saracet icus )
    [0251] 可溶性色素を生産 しる い。 栄養菌糸は pH に よ っ て 変化する色素を生産 し ¾い。 ラ ム ノ ー ス を利用 しな い o
    [0252] (3) ス ト レ ブ ト マ イ セ ス エ リ 'ス ロ 'グ リ セ ク ス
    [0253] ( S t r ep t omy c e s ervthrogriseus )
    [0254] 気菌糸の色がグ リ セ リ ン · ァ ス ノ、'ラ ギ ン寒天培地に お いて Red . h i t e s e r i es を示す場合が る o ン ュ ー ク σ ス、 ラ フ イ ノ 一 ス を利用 しな い。 イ ノ シ ト ー ル を利用する 。
    [0255] (4) ス ド レ プ ト マ イ セ ス ク -リ セ 口 オ ラ ン テ ィ ア ク ス
    [0256] S t r ep t omv c es g_riseroaurant iacus )
    [0257] 可溶性 素は塩酸に よ 橙色から赤色に 、 水酸化ナ ト リ ク ム に よ ！） 褐色に変化する 。 ィ ノ シ ト ー ルを禾 (J 用する。 シ ュ 一 ク 。 一 スを禾 ϋ用 しない。
    [0258] 以上の比較検討結果か ら、 ^ 5 9 9 5 株の大 き る特徵 であ る pH の変化に よ っ て、.黄〜橙〜赤 と変化する拡散 性色素を生成する菌株は既知の菌株には見当 ら ¾い上に、 糖の資化性におい て も 一致する既知の菌株は い。 こ れ らの点を考慮の上、 総合的に判断する と 、 この 5 9 9 5 株は新種 と 同定するのが妥.当であ る と考える
    [0259] 上記の点か ら本菌株の特徴であ る拡散性色素の橙色に 着目 して、 ' 5 9 9 5 株を ス ト レ プ ト マ イ セ ス . 才 ラ ン フ ィ カ ノ ー . 5 9 9 5 ( S t r eD t omy c e s a u r an 1 1 c 010 r
    [0260] c:.- i . 5 9 9 5 ) と命名 した。
    [0261] こ の 5 9 9 5 株は茨拔県筑波郡谷田-部町東 1 丁目 1 番 3 号にあ る工業技術院微生物工業技術研究所に微生物 受託番号微ェ研菌寄第 5 3 6 5 号 （ F E R M — ； P
    [0262] 5 3 6 5 ) ( 受託日 昭和 5 5 年 2 月 2 7 日 ） と して寄託 されている o · - - こ の.発明で使用する ス ト レ プ ト マ イ セ ス属 に属する式
    [0263] ' (la)で示される化合物生産菌は.例えば紫外線、 X線 ¾ ど の照射処理、 N — メ チル 一 Ν' —二 ト σ — Ν —二 ト 口 ソ グ ァ ニ ジ ン （ N T G ) 、 2 — ア ミ ノ ブ リ ン な どの変異誘起 剤に よ る処理、 接合 どの通常用い られる変異処理方法 によ っ て生産能を高めて使用する こ と がで き る。
    [0264] ス ト レ ブ ト マ イ セ ス属 に属する式 は a) で示される化会 物生産菌を培地に培養する こ と に よ って行'われる式 （la ) で示される化合物の生産は原則的には一般微生物の培養 方法に準ずるが、 通常は液体培地に よ る深部培養法が有 利であ る。 培養に用 い られる培地 と しては、 合成培地、 半合成培地あ るいは天然培地が用い られ、 培地組成 と し ては、 たとえばグル コ ー ス 、 シ ュ 一 ク ロ ー ス 、 グ リ セ リ ン 、 デキ ス ト リ ン 、 澱粉る どが炭素源 と して用い られ、 ま た肉主 キ ス、 ペプ ト ン 、 カ ゼイ ン カロ水分解 j、 グル テ ン ミ ー ル 、 コ ー ン ミ ー ル 、 綿実粕、 大豆粉、 コ ー ン ス チ プ リ カ —、 乾燥酵母、 硫 II ·ア ル ミ 二 ク ム 、 燐 ア ン モ ニ ク ム 、 尿素る どの有楼ま たは無檨の窒素源が用い られる。 また炭酸 カ ル シ ク ム な どの金属の炭 塩、 憐 ¾ 2 水素 力
    [0265] - ' CVPI リ ク ム 、 燐酸水素 2 カ リ ウ ム な どの金属の硫酸塩、 塩化 マグネシ ク ム ¾ どの金属の塩化物が適宜、 添加される。 培養中発泡の著しい と き には、 高級ア ル コ ー ル類、 植物 油、 シ リ コ ン化合物る どの消泡剤を添加する と よ い。 ま たこれ ら の消泡剤の う ち、 植物油は炭素源 と して使用 し て も よい。 培養温度は 2 5 〜 3 ·0 °C前後が適当であ ] 、 培養容量の増大に従 っ て適宜種培養を行な う と好結果が 得られる こ とが多い。 本培養の培養時間は 5 0 〜 1 0 0 時間 ぐら いが適当であ D 、 培地の濃厚化に従 っ て培養時 間を さ ら に延長して も よ い。
    [0266] 以上述べた培養条件は使用生産菌株の特性に応じてそ れぞれ最適の条件を選択 して適用 さ 'れる。 - こ の よ う に して培養物中に蓄積された化合物は主に培 養液中に含有してい るの で、 遠心分離ま たはろ過に よ ) 菌体を除去 した後、 泸液から一般抗生物質の製造に用 い られる手段に よ っ て分離、 採取、 精製される。 す わち 減圧濃縮、 凍結乾燥、 溶媒抽出、 液性変換、 例えば陰ィ オ ン交換樹脂、 陽ィ オ ン交換樹脂、 非ィ オ ン性吸着樹脂 どの樹脂に よ る処理、 例えば活性炭、 けい酸、 シ リ カ ゲル、 セ ル σ — ス 、 アル ミ ナ どの吸着剤に よ る処理、 結晶化、 再結晶る どの手段を単独、 あ る は任意の順序 に組み合わせ、 ま た反復 して ^液か'ら有効物質の分離、 採取、 精製を行な う 。
    [0267] 上述の ご と く 、 式（ia ) で示 される化合 tlは、 例えば式 ( la) で示される化合物生産菌を培地に培養する こ と に よ つて得られ、 常法に よ っ て分離、 精製されるが、 培地中 に生産された式（la) で示される化合物 ·を分離、 精製する 工程につ き 、 その 1 例を示す と次の通 であ る。 一般式 （la) で示される化合物は、 さ ら に具体的には下 記に示す よ う に、 式 （ェ a) 中 R1と R2とが一緒にる つ て
    [0268] — 0— C—を形成する場合は （ la - A ) 式、 式 （la)中 R1が II
    [0269] 0 水素原子であ 9 、 R2がカ ル ボキ シ基であ る場合は （ la— B )式 は a) 式中 R1が水酸基であ 、 ； R2が 力 ル ホ-キ シ基で ある場合は （ la— C ) 式でそれぞれ示される。
    [0270]
    [0271] o: -: i ス ト レ ブ ト マ イ セ ス属 に属する式 （la) で示される化合物 生産菌の多 く は、 同時に上記 （ l a— A ) , ( l a— Β ) 、- ( la - C ；) を生産する こ とが多いが、 生産菌あ るいは培 養条件に よ っ ては これ らの う ち、 1 種あ る いは 2 種のみ を生産する こ と も あ る。 培 養 ^ 液 酸 性 化 . .
    [0272] (ステップ a )
    [0273] 溶媒抽出 抽出物 濃 - 綰
    [0274] (ステップ b )
    [0275] シリ力ゲレクロマトク *ラフ 一
    [0276] ( I a-A ) ( ]a-B ) ( la— C )
    [0277] ス テ ッ プ a に つ て ： 培養 液を常法に よ つて酸性に し、 好ま し く は塩鼓に よ っ て pH 2 程度 と し、 酢酸ェ チ ル、 酢酸ブ チルま たは ク σ 口 フ オ ル ム好ま し く は酢酸ェ チ ルを用いて 目的物質 を抽出する。 ス テ ッ プ b に つい て ： ス テ ッ プ a で得られた抽出物を嫁圧下漫篛 し、 伺えば シ リ カ ゲルの よ う な吸着剤を用いた ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー にかける。 吸着剡 と して、 シ リ カ ゲルを用いた場合には、 溶出溶媒を例えばベ ン ゼ ン 、 ベ ン ゼ ン 一酢 ェ チ ル （ 3 ： 1 ) 、 ベ ン ゼ ン 一酢酸ヱ チ ル （ 1 ： 1 ) を用 いて Γ冥次 溶出する と、 'それぞれの溶出溶媒の フ ラ ク シ ョ ン部分に、 上記目的物質 ·（ la— A ) 、 （ I a~ B ) .、 （ la— C ) が溶 出 して く る。 当然の こ と なが ら、 この種の操作において、 適当 ¾吸着剤、 溶出溶媒を選択する こ と は、 いわばル — チ ン ワ ー クであ って、 こ の発明において も上記例示のみ に'限 られる も ので いこ と は ^ 'らかであ る。 この よ う に して、 培養液か ら 目的物質 （ I a— A ) 、 （ la— B )、 （ la 一 C ) が単離採取されるが、 前述する ご と く 、 （ la— C ) は例えば無水酢酸、' 無水 ト リ フ ル ォ σ酢酸の よ う な化合 物 と反応させる こ と に よ って、 ( la - A ) に導 く こ と が でき、 しか も （ la— A ) は （ la— C ) と比較 して結晶化 が容易であ るため、 例えば上記ス テ ッ プ a ,で得 られた抽 出物を上記無水酢酸、 無水 ト リ フ ル ォ n酢酸な どの有機 酸の無水物る どの脱水剤 と反応させて、 含有する （ l a— C ) を （ I a— A ) に導いた後、 例えばシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーにかけて、 （ ia— A )、 （ Ia— B ) I 質を得る こ と も で き る。
    [0278] ま た目的物質 （ la— B )、 （ la - C ) は これら を含む溶 液ま たは濃縮液を抽出、 単離、 精製する操作の過程に いて、 塩基 （ 例えば水酸化カ リ ク ム 、 ア ン モ二-ァな どの 無機塩、 ま たは ト 'リ エ チ ル ァ ミ ン 、 エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 、 ジ シ ク ロ へキシ ル ァ ミ ン どの有機塩基 ） で処理する こ とに よ って、 そ ぞれの対応する塩 と して単齄する こ と も で き る。 ま た遊離の状態で単離された目的物質 （ 一 B )、（ l a- C ) も常法に よ 適宜上記 した よ う る塩に転 換する こ と も で き る。 さ ら にま た上記の よ う に して単離 された 目的物質 （ la - A ) あ るいは （ l a— B ) の塩は、 例えばイ オ ン交換樹脂、 鉱酸に よ る処理 どに よ 遊離 の状態に転換する こ と がで き る。
    [0279] IV ) 目的物質 （ l a— A )、（ l a— B )、 （ l a— C ) について: i ) 目的物質 （ la— A ) : · -
    [0280] ① 元素分析値 (デ。）
    [0281] C 6 8. 0 0 デ。 ， H 3. 5 3
    [0282] ② 分子量
    [0283] 3 3 6 ( マ ス スぺク ト ノレによる ）
    [0284] ③ 融 点
    [0285] 2 8 9 2 9 1 V
    [0286] ④ 比旋光度
    [0287] U ^ = 0
    [0288] ⑤ 紫外線吸収ス ペ ク ト ル
    [0289] 2 4 2 , 3 0 3 , 4 2 6
    [0290] ⑥ 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル
    [0291] ( K B r ) = 3 0 7 0 ， 2 9 8 0 , 2 9 4 0 ， 1 7 6 0，
    [0292] 1 6 9 0 , 1 6 4 0 ， 1 6 1 0 ， 1 5 9 0 , 1 5 8 0 ，
    [0293] 1 5 5 5 ， 1 4 7 5 ， 1 4 5 5 ， 1 4 2 0 ， 1 3 9 0，
    [0294] 1 3 8 4 ， 1 3 8 2 , 1 3 5 5 , 1 3 2 8 , 1 2 7 8 ,
    [0295] 1 2 4 8 ， 1 2 2 8 ， 1 1 9 4 ， 1 1 6 〇 , 1 1 4 0，
    [0296] 1 0 7 2 ， 1 0 4 5 ， 1 0 1 5 ， 9 8 4 , 9 6 1 ，
    [0297] 9 4 5 ， 9 2 2 ， 8 9 5 , 8 8 8 , 8 6 5 ,
    [0298] 8 2 8 ， 8 1 5 , 7 9 0 , 7 8 5 ， 7 8 0 ，
    [0299] Oi.r i 7 4 5 , 7 3 0 ， 7 2 0 , 7 1 0 , 7 0 2 ,
    [0300] 6 9 8 cm— 1
    [0301] ⑦ 溶解性
    [0302] —部溶解 ： ジ メ チ ル ス ル フ ォ キ サ イ ド、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン
    [0303] 難 溶 ： メ タ ノ ー ノレ 、 'エ タ ノ ーノレ 、 ア セ ト ン 、 ク σ ロ フ オ ノレ ム
    [0304] 不 溶 ： 水
    [0305] ⑧ 呈色反応 '
    [0306] 陽性 ： 過マ ン ガ ン酸カ リ ク ム反応、 ヨ ウ素反応、 塩化第 2 鉄反'応
    [0307] 陰性 ： バニ リ ン発色反応
    [0308] ⑨ . 物質の性質 .
    [0309] 酸性、 ア ル 力 リ.性溶液中で不安定
    [0310] ⑩ 物質の形状お よ び色
    [0311] 橙赤色プ リ ズム 晶 - ⑪ 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル DMSO-d6 (ppm) ： 2.38
    [0312] ( 3 H， s ) ， 3.6 8 ( 3 H， s ) , 7.1 2 ( Γ H , s ) , 7.30 ( 1 H， d d ， J = 7.6Hz ， 1.3Hz )， 7.38 ( l H， s )， 7.50 ( 1H， d d , J = 7.6 Hz , 1.3 Hz ) , 7.74 ( l H , t , J =7.6Hz ) ,
    [0313] 1 1.4 ( 1 H，ブロード）
    [0314] 上記の理化学的 'fe状 よ び別途研究の結果か ら、 目的 - 質 ( la— A ) の化学.構造式は上述の よ う に同定さ れた。 ϋ) 目的物質 ( la- B ) ：
    [0315] ① 元素分析
    [0316] OMPI C 6 7. 3 2 デ。 ， H 4. 3 4 デ。
    [0317] ② 分子量
    [0318] 3 3 ·8 ( マ ス スぺク ト ノレによる ）
    [0319] ③ 融 点 '
    [0320] 3 0 0 °C以上
    [0321] ④ 比旋光度 ' ― -
    [0322] ⑤ 紫外線吸収ス ぺ ク ト ル
    [0323] 2 7 6 , 4 1 0 ηιβ
    [0324] ⑥ 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル
    [0325] V ( KB r ) = 3 5 0 0〜2 2 0 0 (ブ。一 ド ） ， 1 7 2 0 ,
    [0326] 1 6 9 0 , 1 6 4 5 , 1 6 1 0 ， 1 5 8 0 1 5 7 0
    [0327] (M) , 1 9 0 , 1 7 0 , 1 4 5 3 ， 1 4 1 0 ，
    [0328] 3 6 5 , 1 3 2 2 ， 1 2 9 0 , 2 5 3 , 1 2 2 2
    [0329] 1 1 8 5 , 1 1 6 5 , 1 1 1 0 ， 1 0 8 2 , 1 0 7 0 , 1 0 5 0 ( W ) , 9 9 0 ， 9 6 7 , 9 4 0 , 9 2 0 , 9 1 0 , 8 6 2 , 8 5 3 ， 8 3 7 ， 8 1 0 r 7 8 0 (W) 3 7 7 0 ， 7 4 5 , 7 2 5 ， 6 9 0 , 6 8 0 , 6 / 0 (屑 ) CZH
    [0330] ⑦ 溶' 性
    [0331] 易溶 ： メ タ ノ 一 ノレ 、 ェ タ ノ 一 ノレ 、 ア セ ト ン 、
    [0332] 醇蒙 ェ チノレ 、 ク ロ ロ フ オ ノレ ム
    [0333] 不溶 ： 水、 ベ ン セ' ン 、 へ キ サ ン
    [0334] ⑧ 呈色反応
    [0335] 陽性 ： 過マ ン ガ ン羧 カ リ ク ム反応、 ヨ ウ素反応、 c:：-ι 塩化第 2 鉄反応
    [0336] 陰性 ： バニ リ ン発色反応
    [0337] ⑨ 物質の性質
    [0338] pH 2 お よ び pH 1 0 の溶液中で 5 0 °C、 3 0 分間 安定であ る。
    [0339] ⑩ 物質の形状お よ び色 — · - 橙色プ リ ズ ム晶
    [0340] ⑪ 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル CDC 3 ( p pm ) ： 2. 4 0 ( 3 H , s ) ， 3. 6 6 ( 3 H， s ) ， 6. 7 8 ( 1 H ， s ) ， 7. 0 2 ( 1 H , s ) , 7. 2 5 ( 1 H , m ) , 7. 6 8 ( 3 H ,.m ) ， 7. 8 0 ( 1 H，ブコード） ， 1 2. 0 0 ( 1 H，ブロード s )
    [0341] 上記の理化学的性状お よ び別途研究の結果か ら、 '目的 物質 （ la— B ) の化学構造式は上述の よ う に同定された。
    [0342] HO 目的物質 （ la— C )
    [0343] ① 元素分折
    [0344] C 6 4. 2 3 デ。 ， H 3. 9 1 デ。
    [0345] ② 分子量
    [0346] 3 5 4 ( マ ス スペク ト ルによる ）
    [0347] ③ 融 点
    [0348] 2 8 8 2 9 0 °C
    [0349] Φ 比旋光度
    [0350] ⑤ 紫外線吸収ス ぺ ク ト ル
    [0351] 2 8 8 , 4 1 2 m
    [0352] 赤外裱吸収ス ぺ ク ト ル
    [0353] ο:.ί ι v (KBr ) = 3380 , 3300〜2300 (ブロード） ， 2920，
    [0354] 2850 , 2600 , 1690 , 1660 (W) , 1645 (肩），
    [0355] 1630 , 1608 , 1580 , 1570 (W) , 1545 ,
    [0356] 1515 ， 1490 (Μ) , 1480 , 1460 , 1395 (肩），
    [0357] 1385， 1350 , 1310 , 1290 , 1260 ,
    [0358] 1230 , 1215， 1195. (肩） ， - 1190， 1175， 1160 , 1105 , 1065 , 1038 , 962 , 938 ,
    [0359] 910 , 870， 855， 835 , 818 , 795 , 788 ,
    [0360] 755 , 735， 725， 690 COT一1
    [0361] ⑦ 溶解性
    [0362] 易溶 ： メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ 一部溶解 ： ア セ ト ン 、 酢酸ェ チ ル
    [0363] 不溶 ： 水、 エ ー テ ノレ 、 へ キ サ ン
    [0364] ⑧ 呈色反応
    [0365] 陽性 ： 過マ ン ガ ン酸カ リ ク ム反応、 ヨ ウ素反応、
    [0366] 塩化第 2 鉄反応
    [0367] 陰性 ： パ ニ リ ン発色反応
    [0368] ⑨ 物質の性質
    [0369] 2 およ び pH 1 0 の溶液中で 5 0 。C、 3 0 分 間安定であ る。 '
    [0370] ⑪ 物質の形状お よ び色
    [0371] 橙色針状晶
    [0372] © 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル DMSO- d6 (ppm)： 2.43
    [0373] (3H， s ) , 3.73 ( 3H， s )， 7.17 ( lH， s ) , 7.2-7.9
    [0374] ( 4H，m) ， l l.63 ( lH， s )， 2.6〜- 4.6 ( 2H，ブ ド）
    [0375] O I
    [0376] : 〇 . 上記の理化学的性状お よ び別途研究の結杲から、 目的 物質 （ la— C ) の化学構造式は上述の よ う に同定された。 (3) 目的物質の有用性 ：
    [0377] こ の発明の ； L, 4 — ナ ブ ト キ ノ ン誘導体（I)は、 下記試験 例に示す よ う に'、 抗 コ ク シ ジ ク ム剤 と して著効を有する。
    [0378] 1 ) 鶏における コ ク シ ジ ク ム症の感染治療試験
    [0379] 試験例 1
    [0380] 2 週令の白色 レ グホ ン系雄鶏 （ 平均体重 1 0 0 ) に 目的物質. (I)の代表例お よ び対照薬剤 （ モ ネ ン シ ン ） を、 表 1 に示 した よ う ¾投与 レ ベル で各投与 レ ベル におい て 1 回の投与量が 2 ？ ^に る よ う に 1 デ。 ア ラ ビア ガ ム水溶 液に懸濁 させて、 1 日 3 回 3 日連続投与 した。 無治療群 には 1 デ。 ァ ラ. ビ ア ガ ム水溶液を同様に各回 2 ずつ投与 した。
    [0381] 第 1 回投与直後に感染群にはアイ メ リ 了 · テ ネ ラ （E i - me r i a t e n e 1 1 a ) の ォ ー シ ス ト を 3. 0 X 1 04 Z羽ずつ経 口感染させた。 第 1 回薬剤投与時お よ び薬剤投与終了後 3 曰 目に体重測定を行る い、 体重変化を藭ベ、 2 回目の 体重測定終了直後に屠殺し、 解剖検定 し、 盲腸部位の病 変を調べ、 各薬剤の効果をみた。 · '
    [0382] O v: l 表 1
    [0383]
    [0384] 投与量 ： 1 羽当 1) の実験期間中に投与 した全 病変値 ： 0 著効 （ 病変な し ） 効果あ ] や 効果あ ] 効果 し 無 効
    [0385] ( 盲腸内に多量の出血認め られる ）
    [0386] Ο ？ I 增体指数 ： 無感染群の実験期間中の体重増加を 1 0 0 と して算出 した。
    [0387] ま た感染無治療群、 無感染群、 モ ネ ン シ ン 、 （ I a— A ) 投与群は各群 3 羽 と し、 病変値、 增体指欽は 3 羽の平均 を求めた。 （ l a— B ) 投与群は各群 1 羽 と した。
    [0388] 上記試験例で明 らかな よ う に ·、 この発明の 1， 4 — ナ フ ト キノ ン誘導体（I)は抗コ ク シ ジ ク ム剤 と して有用であ る が、 抗 コ ク シ ジ ク ム剤 と して用いる場合には、 こ の化合 物自体を単独で使用する こ とがで ぎるが、 一般には例え ば脱脂米ぬか、 脱脂大豆粉、 ふすま 、 カ オ リ ン 、 タ ル ク、 炭酸カ ル シ ク ム、 乳糖、 水 ¾ どの担体と混合した も のを 使用するか、 あ るいは この よ う にして混合した も の も し く は、 この化合物自体を動物飼料 と混合して使用する方 法が耔ま しい。 こ こ で使用する 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導 体（I)はか らずし も飩品であ る必要は く 、 例えば 1， 4 一 ナ フ ト キ ノ ン誘導体（I)が醱酵法に よ つ て得られる場合 には、 それ ら を含む铙酵ブ D ス 、 菌体、 ^液る どを部分 的に精製した も の であ っ て も よ い。
    [0389] こ の発明の抗コ ク シ ジ ク 'ム剤の投与量は動物の種'類、 成長時期に よ っ て異る るが、 通常 1 〜 ： L O O ^ Z / 日 の範囲内で最適投与量が選択される。
    [0390] 次に この発明の実施 ^を示す。
    [0391] (A)合成法 .
    [0392] 実施倒 1 ' ·
    [0393] 8 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 — メ ト キ シ 一 3 — メ チル 一 7, 1 2
    [0394] 〇ΜΠ — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — べ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2, 3 b 〕 ピ ラ ン - 5, 7, 1 2 — ト リ オ ン の合成
    [0395] (1) N — ( 1, 1 — ジ メ チ ル ー 2 — ヒ ド ロ キ シ ） _ 2， 3
    [0396] — ジ メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド の合成
    [0397] 2， 3 — ジ メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸 （ 1 5. 7 ^ ) を塩化メ チ レ ン （ 1 2 0 ） に溶解 し、 ト リ ェ チ ル ァ ミ' ン （ 8. 9 g- ) を加えた。 エ タ ノ ー ル - ド ラ イ ア イ ス に て 冷却 し、 撹拌下ク σ ル ぎ酸ヱ チ ル エ ス テ ル （ 8. 6 ^ ) を 加えた。 同温度にて 1 時間撹拌を続けた後、 2 —ァ ミ ノ — 2 — メ チ ノレ ブ ロ ノ、。 ノ ー ノレ （ 9. 6 ) を加え、 室温に戻 し、 さ ら に ·7 時間撹拌を続けた。 反応液を希塩酸、 希炭 酸ナ ト リ ク ム溶液'で洗浄 した後、 硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾 燥 し、 溶媒を留去 した。 得 られた無色油状物を、 ジ ェ チ ノレ エ ー テ ル · へ キ サ ン混液力 ら結晶化 して無色の針状結 晶 （ 1 9. 2 ^ ) を得た。
    [0398] 融 点 ： 7 3 〜 7 5 °C
    [0399] 元素分折 （ C14H21N04 ) ：
    [0400] 実験値 C 6 2. 6 2 , H 8. 0 1 ， N 5. 2 4
    [0401] '理論値 C 6 2. 9 0 , H 7. 9 2 , N 5. 2 4
    [0402] (2) 2 — ( 2， 3 — ジ メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ ) 一 4， 4 — ジ メ チ ノレ ー 2 ― ォ キ サ ゾ リ ン
    [0403] (1) で合成 し-た N — ( 1， 1 —ジ メ チ ル 一 2 — ヒ ド σ キ シ ） — 2， 3 — ジ メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド （ 1 9. 2 ） をジ ェ チ ル エ ー テ ル （ 1 5 0 ） に溶薛 し、 室温で 撹拌し がら塩化チ ォ ニ ル （ 2 1 ^ ) を滴下 した。 同温 度て 1 5 分間撹拌した後、 傾斜し ジ ェ チ ル ェ — テ ルを除 いた。 ジ ェ チ ル エ ー テ ル （ 3 0 ） で反応物を洗浄 し
    [0404] ( 5 回 ） 、 2 0 デ。 水酸化ナ ト リ ク ム水溶液を加えて、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で抽出 した。 溶媒層を水洗後、 硫酸、マ グ ネ シ ク ム で乾燥し溶媒を留去 し、 弒圧下蒸留し、 無色の オ イ ル （ 1 4. 3 ^ ) を得た。 - · - 沸 点 ： 1 2 4 〜 1 2 5 。 / 2 MZHST
    [0405] 元素夯析 （ C14H19N03) (デ。）：
    [0406] 実験値 ： C 6 7. 1 ， E 7.8 , N 5.6
    [0407] 理論値 ： C 6 7. 4 ， E 7.7 , N 5.6
    [0408] (3) 2 — ( 2 — ア ミ ノ ー 3 — メ ト キ シ 一 5 - メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ ） 一 4， 4 — ジ メ チ ル 一 2 — ォ キザ- ゾ リ ン の合成
    [0409] 2 - ( 2， 3 — ジ メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル フ エ 二 ル ） 一 4， 4 — ジ メ チ ル ー 2 — ォ キ サ ゾ リ ン （ 5 9 ) を乾燥 したテ ト ラ ハ イ ド ロ フ ラ ン （ 8 0 ） に溶解し、 リ チ ウ ム ア ミ ド （ 6 0 9 ) を加えて室温にて窒素ガス気流中で 3 日 間 撹拌した。 反応液に氷水を加えて ジ ェ チ ル エ ー テ ル で抽 出 した。 溶媒層を水洗後、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 して 溶媒を留去し、 褐色のオ イ ルを得た。 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し て、 2 — ( 2 — ァ ミ ノ 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — .メ チ ゾレ フ ェ ニ ノレ ) 一 4， 4 — ジ メ チ ノレ 一 2 — ォ キ サ ゾ リ ン の無色プ リ ズ ム結晶 （ 1. 2 9 ) を得た。
    [0410] 融 点 ： 1 3 5 〜 1 3 7. 5 て （ ジ エ チ ノレ エ 一 テ ノレか ら結 晶 ）
    [0411] 元素分析 （ C13 H18 N202) (デ c )： 値 ： C 6 6. 3 7 , H 7. 7 5 ： N 1 1. 8 0
    [0412] 値 ： C 6 6. 6 4 ， H 7. 7 4 ； N 1 1. 9 6
    [0413] (4 ) 2 ー ァ ミ ノ 一 3 — メ ト キ シ 5 — メ チ ル安息香酸 の合成
    [0414] 2 ― ( 2 — ア ミ ノ ー 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ フ エ 二 ル ） 一 4, 4 — ジ メ チ ル 一 2 — ォ キ サ ゾ リ ン （ 5 0 0 ） を 1 0 デ。 塩酸 （ 4 2 ） .に溶解 し 1 4 時間加熱還流 した。 反応液を約 1 0 ま で濃縮し、 ァ ン モ ニ ァ水を加えて pH 4. 6 〜 4. 8 と し、 析出 した結晶を酢酸ェ チ ル で抽出 し、 硫酸マ グ ネ シ ク ム で乾燥後、 溶.媒を留去 した。 得 られた 粗結晶 （ 2 5 0 ） を ェ タ ノ 一 ノレ - 水か ら再結晶 し、 無 色の針状結晶を得た。
    [0415] 融 点 ： 7 0 1 7 2 °C
    [0416] 元素分析 ( C 9 Hn N03 ) W :
    [0417] 値 ： C 5 9. 5 6 , Η 6. 0 2 N 7. 7 5
    [0418] 理論値 ： C 5 9. 6 6 , Η 6. 1 2 : N 7. 7 3
    [0419] (δ) 2 ― ( 3, 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ — 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン — 2 —ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 ーメ チ ル安息香酸の合 成
    [0420] 2 — ァ ミ ノ ー 3 — メ ト キシ 一- 5 ー メ チ ル安息香羧 (
    [0421] 1 7 0 ) を塩酸水溶液 （ 濃塩酸 ： 水 = 0. 5 ： " f) に溶薛 し、 寒剤氷洽下亜硝酸ナ ト リ ク ム （ 8 0 ) 水溶 液 （ 4 ) を滴下 した。 こ の よ う に して得 られたジ ァ ゾ 二 ク ム塩を 5 水 ¾化カ リ ク ム （- 1 0 ） に溶 ¾ した ヒ ド ロ キ シ ュグロ ン （ 1 8 0 m ) に温度 4 0 4 5 °C で滴
    [0422] / 一 OMPI一 下 した。 同温度で 1 時間撹拌 した後、 放冷し、 塩酸酸性 と し、 酢酸ェ チ ル で抽出 し、 水洗 し、 硫酸マグネ シ ク ム で乾燥した。 溶媒を留去 し、 2 — ( 3， 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ — 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸を得た。 ·
    [0423] (6) 8 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 — メ —ト キ シ 一 3 — メ チ ル ー 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2， 3 — b ] ピ ラ ン 一 5， 7, 1 2 - ト リ オ ン の合成
    [0424] 上で得られた 2 — ( 3， 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キシ ― 5 — メ チ ル安息 香發の全量を酢酸ェ チ ル （ 1 0 ） に溶解 し、 室温にて 撹拌 しつつ、 無水 ト リ フ ル.オ 酢酸 と無水酢酸'の混液 （
    [0425] . mi ： 1 0 ) を加えて、 同温度で 1 時間撹拌を続け、 得られる反応液を水、 希炭酸ナ ト リ ク ム溶液で ¾浄 した 後、 硫酸マグネ シ ク ム で乾燥した。 次に溶媒を留去 して 得た褐色オ イ ルを シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト ク * ラ フ ィ 一 に付して朱色結晶 （ 2 0 ^ ) を得た。
    [0426] 顧 点 ： 2 8 2 〜 2 9 2 °C
    [0427] 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル、 核磁気共鳴スぺク ト ル ¾ どの値 が実施例 1 5 で醱酵法に よ っ て得られた も の と完全に一 致した。
    [0428] 実施例 2
    [0429] 8 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー メ ト キ シ ー 3 一 メ チ ル 一 7，
    [0430] ー ジ ヒ ド ロ 一 5 H —ベ ン ゾ [d] ナ フ ト 〔 2， 3 — b 〕 ピ ラ ン — 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン の合成
    [0431] CMPI (1) 2 — （ 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 2， 3 — エ ポ キ シ 一 1, 4 — ジ ヒ ド ロ ナ フ タ レ ン 一 1, 4 ー ジ オ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香 の合成
    [0432] 実施例' 1 5 で得た 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ安息 香酸 （ 1 0 0 ） を 'メ タ ノ ー ル （ 1 5 ） に溶解 し、 炭 漦水素ナ ト リ ゥ ム （ 8 0 ) を加え、 米冷下撹拌 した。 次に 3 0 %過酸化水素 （ 1. 5 ） を滴下し、 徐 々 に室温 に灵 し、 同温度で 5 時間撹拌を続けた。 次に溶媒を減圧 下留去 し、 希塩駿を加え、 酢酸ェ チ ル で抽出 し、 硫酸マ グネ シ ク ムを加えて乾燥 し、 溶 を留ま し、 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ — 2， 3 — エ ポ キ シ 一 1， 4 — ジ ヒ ド ロ ナ フ タ レ ン 一 1, 4 — ジ オ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸 （ 1 0 0 W ) を得た。
    [0433] 融点 ： 2 6 7 〜 2 6 8 °C
    [0434] (2) 8 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 — メ ト キ シ ー 3 — メ チ ル 一 7， 1 2 — ジ ヒ ド 口 一 5 H — ベ ン ゾ （d]ナ フ ト 〔 2, 3 — b ] ピ ラ ン 一 5, 7, 1 2 — ト リ オ ン の合成
    [0435] (1) で得た 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 2， 3 — エ ポ キ シ 一 1, 4 — ジ ヒ ド ロ ナ フ タ レ ン 一 1， 4 ー ジ オ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸 （ を塩化 メ チ レ ン （ 2 0 ） に溶解 し、 冷撹拌下 三 フ ッ 化 ホ ウ 素 （ 1 ） を加え、 同温度で 1 時間撹拌 し、 徐 々 に室温 に灵し、 1 夜同温度で撹拌 した。 反応液をォ、水中に加え、 ^豉ェチ ル で抽出 し、 抽出液を水洗 し、 硫 ¾マグネ シ ク ム で乾燥した後、 溶媒を留去 し、 残渣を シ リ 力 ゲル ク 。 マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し、 ク ロ σ フ オ ル ム で溶出 し、 8 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ ト キ シ 一 3 — メ チ ル 一 7, 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 Η — ベ ン ゾ 〔dj ナ フ ト 〔 2， 3 — b ] ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン の結晶 6 0 を得た。 こ の化合物の物性 は実施例 1 5 で得た も の と 完全—に一致した。
    [0436] 実施例 3
    [0437] 2 — ( 3 — メ ト キ シ 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1, 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ル安息香 酸メ チ ル エ ス テ ル の合成
    [0438] 実施例 1 ） で得 られた 2 — ( 3， 5 — ジ ヒ ド 口 キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル.） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香漦 （ 1 0 0 ） をメ タ ノ ー ル （ 2 0 ） に溶 解し、 室温でジァ ゾメ タ ン で処理した。 2 時間後、 酢酸 を加えて過 ¾のジ ァ ゾメ タ ン を分解し、 弒圧下溶媒を留 去し、 残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーに付 し、 ク ロ 口 フ オ ルムで溶出 し、 2 — ( 3 —メ ト キシ一 5 — ヒ ド σ キ シ 一 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 —ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸メ チ ル エ ス テ ノレ （ 6 0 mg ) を得た。
    [0439] 融点.'： 1 6 5 〜 1 6 7 °C
    [0440] 実施例 4
    [0441] 2 - ( 3， 5 — ジ メ ト キ シ ー 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香鼓メ チ ル エ ス テ ル の合成 実施例 3 で得た 2 — ( 3 — メ ト キ シ 一 5 — ヒ ド ロ キ シ — 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ル安息香酸 メ チ ル エ ス テ ル （ 5 0 ^ ) を ク ロ ロ フ オ ル ム （ 1 0 π ） に溶解 した。 酸化銀 （ 2 0 0 mg ) お よ び ョ ク化メ チ ル （ 3 ） を加え、 撹拌下 5 時間還流 した。 不溶物を除去 した後、 溶媒を減圧下留去 し、 得 られる残 渣を シ リ 力 ゲル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 した。 ク ロ コ フ オ ル ム で溶出 し、 溶出液を濃縮 し、 メ タ ノ ールか ら結晶 ィ匕して 2 — ( 3， 5 — ジ メ ト キ シ ー 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸の結晶 （
    [0442] 2 0 w ) を得た。
    [0443] 融点 ： 1 4 8 〜 1 5 0 て
    [0444] 実施例 5 .
    [0445] 4 一 ク ロ ロ ー 8 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 — メ ト キ シ 一 3 — メ チ ノレ 一 7， 1 2 —デ ヒ ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2， 3 — b ] ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン の合成
    [0446] (1 ) 2 — ( 3， 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン — 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル 一 6 — ク ロ 口 安息香酸メ チル エ ス テ ノレ の合成
    [0447] 実施例 1 で得た 8 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 — メ ト キ シ ー 3 — メ チ ノレ 一 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2，
    [0448] 3 - b 〕 ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン （ 4 0 0 ） を酢 酸、 塩化メ チ レ ン 、 メ タ ノ ールの混液 （ 2 0 ： 1 0 0 ： 1 ) ( 2 0 ） に溶 し、 ス ル フ リ ル ク コ ラ イ ド （ 2 ） を加え、 5 時間還流した。 その後溶媒を減圧下留去 し、 得 られた残渣を シ リ 力 ゲル ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に付 し、 2 — ( 3， 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キシ ー 5 — メ チ ル ー 6 — ク 口安息香 酸メ チ ル エ ス テ ルを得た。
    [0449] (2) (1 ) で得た 2 — （ 3, 5 — ジ ヒ ド ロ.キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ·ト キ シ 一 5 — メ チ ル 一 6 ー ク π σ安息香酸メ チ ル エ ス テ ルを 2 0 デ。 水酸化ナ ト リ ク ム に溶解 し、 3 時間還流 した後-、 放冷 し、 酸性に した 後、 酢酸'ェ チ ル で抽出 した。 溶媒層を水洗 した後、 乾燥 し、 溶媒を留去し得 られる残渣を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （
    [0450] 2 m£ ) に溶薛 し、 無水酢酸 （ 2 ） を加え、 析出する結 晶を 取 し、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し、 乾燥し、 4 — ク ロ 口 — 8 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 — メ ト キ シ ー 3 ー メ チ ノレ —
    [0451] 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ 〔d] ナ フ ト 〔 2, 3 — b 〕 ピ ラ ン 一 5, 7, 1 2 — ト リ オ ン の結晶 （ 7 0 ） を得た。 融点 ： 2 9 4 〜 2 9 6 °C
    [0452] 実施例 6
    [0453] 1， 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 3 — メ チ ル 一 7, 1 2 — ジ ヒ ド ロ — 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2， 3 — b 〕 ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン の合成
    [0454] 実旌例 1 で得られた 8 — ヒ ド キ シ 一 1 — メ ト キ シ 一
    [0455] 3 — メ チ ノレ ー 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — べ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2， 3 — b ] ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン （ 2 9 ) を塩 化メ チ レ ン に溶解し、 氷冷下に塩化メ チ レ ン に溶解 した 三臭化ホ ク 素 （ 2 ) を滴下 した。 その後同昼度で 2 時 間撹拌 し、 反応液を水洗 し、硫酸マ グネ シ ク ム で乾燥 した 後、 溶媒を留去し、 粗結晶を得 。 メ タ ノ ー ルか ら再結 -晶し黄色結晶 （ 1. 1 ^ ) を得た。
    [0456] 融点 ： 2 3 6 〜 2 3 8 °C
    [0457] 実施例 7 " ·
    [0458] 2 — （ 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 ·— ナ フ ト キ ノ ン ー 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸メ チ ノレ エ ス テ ル の合成
    [0459] 実施例 1 5 で得 られた 2 — ( 5 — ヒ ド σ キ シ 一 1 , 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ 安息香酸 （ 1 ^ ) を メ タ ノ ー ル （ 5 0 ） に溶解し、 ジ ァ ゾ メ タ ン の ジ ェ チ ノレ エ 一 テ ノレ溶液 （ 2 0 mi ) を加えて 室温にて 1 時間放置した。 減圧下、 ジ ェ チ ル エ ー テ ノレ お よ びメ タ ノ ールを留去し、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に付 して精製し、 ジ ェチル ェ 一 テ ル、 n — へ キ サ ン混 液か ら再結晶して 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン ー 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チル安息香 漦メ チ ル エ ス テ ル の黄色結晶 （ 5 0 0 mg ) を得た 0 融点 ： 1 4 0 〜 1 4 3 °C
    [0460] 実施例 8
    [0461] N — シ ク ロ べ キ シ ノレ 一 N — 〔 ( Ν, — シ ク ロ へ キ -シ ノレ ) カ ノレ ハ- モ イ ノレ 〕 一 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 , 4 — ナ フ ト キ ノ ン ー 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド の合成
    [0462] 実施例 1 5 で得 られた 2 — ( 5 — ヒ ド σ キ 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ 安息香酸 （ 3 3 8 を塩化メ チ レ ン に溶解 し、 氷冷撹 摔下に N，N, — ジ シ ク ロ へ キ シ ノレ 力 ノレ ポ ジ ィ ミ ドを少 しず つ加えた。 室温にて 1 日撹拌を続け、 減圧下溶媒を留去 し、 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーに付 し た。 石油エ ー テ ルか ら結晶化し'、 N — シ ク ロ へ キ シ ル 一 N — 〔 ( — シ ク ロ へ キ シ ノレ ） カ ノレ ハ' モ イ ノレ 〕 一 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 ー メ ト キ シ 一 5 — メ チ ルベ ン ズ ア ミ ド の赤色結晶 2 0 0
    [0463] を得た o .
    [0464] 融点 ： 1 S 7 〜 1 9 0 °C
    [0465] 実施例 9·
    [0466] 1 — 〔 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド ] ェ チ ル ホ ス ホ ン酸ジェチノレ エ ス テ ノレ の合成
    [0467] 塩化メ チ レ ン に実施例 1 5 で得た 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 ー ナ ァ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ル安息香酸 （ 1. 5 9 ) お よ び 1 — ア ミ ノ エ チノレ ホ ス ホ ン酸ジェ チ ル エ ス テ ルを溶解し、 室温にて N， N'— ジ シ ク ロ へキ シ ル カ ル ボジ ィ ミ ド を少しずつ加えた。 同 温度にて 1 夜撹拌し、 生成する尿素を ^去した。 渎圧下 溶媒を留去し、 得られる残渣を シ リ カ ゲルク σ マ ト グラ フ ィ 一に付し、 ジェ チ ル エ ー テ ノレ と η — へ キ サ ン の 液 から结晶化し、 1 — 〔 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1, 4 —ナ フ ト キ ノ ン 一 2 ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チノレ へ
    [0468] OMPI
    [0469] " "~ ン ズ- ア ミ ド ] ェ チ ノレ ホ ス ホ ネ ィ ト ジ ェ チノレ エ ス テ ノレ の黄 色結晶 （ 1 ^ ) を得た。
    [0470] 融点 1 3 0 〜 ： L 3 2 °C
    [0471] 実施例 1 0
    [0472] 1 — 〔 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一
    [0473] 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド 〕 ェ チ ル ホ ス ホ ン酸の合成
    [0474] 突施例 9 で得た 1 一 〔 2 - ( 5 —·ヒ ド 口 キ シ ー 1, 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ、 ァ ミ ド 〕 ェ チ ノレ ホ ス ホ ネ ィ ト ジ ェ チ ノレ エ ス テ ノレ (
    [0475] 5 0 0 W ) に ト リ メ チ ル シ リ ルブ口 マ イ ド を加え、 室温 にて 2 時間撹拌 した。 過莉の ト リ メ チ ル シ リ ルブ σ マ イ ド を.留去 し、 水を加えて室温にて 3 0 分間撹拌 し得ら れ る粗結晶を 取 した。 メ タ ノ ー ルか ら再結晶 して、 1 — 〔 2 — （ 5 — ヒ ド'口 キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） — 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド ] ェ チ ノレ ホ ス ホ ン酸の黄色結晶 （ 2 0 0 mg ) を得た。
    [0476] 融点 ： 3 0 0 °C以上
    [0477] I R ： （ヌジョ一ノレ） - 3600~2500 , 1 665 , 1 638 ,
    [0478] 1 620 , 1 607 ， 1 580 , 1 51 0
    [0479] 実施例 1 1 ―
    [0480] 2 一 [ 3 ― ( p — ト リ ル フ エ 二 ル チ オ ） 一 5 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1, 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル 〕 一. 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸の合成
    [0481] 実施例 1 5 で得た 2 — ( 5 — ヒ ド σ キ シ 一 1, 4 一 ナ フ
    [0482] CMFI ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息 香酸 （ 1 3 0 ） を エ タ ノ ー ル に懸濁し、 室温にて撹拌 下 4 — メ チ ノレ ベ ン ゼ ン チ ォ — ノレ ( 8 0 ¾ί ) の エ タ ノ ー ノレ 溶液を加えた。 同温度で 3 0 分間撹拌を続け、 減圧下ェ ダノ ー ルを留去し、 得 られる残渣を シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付した後、 ジ ェチ ノレ エ- — テ ル と η — へ キ サ ン の 混液から結晶化 し、 2 — 〔 3 — ( ρ — ト リ ル フ エ二 ル チ オ ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル 〕 一 3 —メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸の黄色結晶 ( 6 0 ） を得た。
    [0483] 融点 ： 9 6 〜 9 8 °C
    [0484] 実施例 1 2
    [0485] 2 - [ 2 - ( 5 ： "" ヒ ド ロ キ シ ー 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ノレ ベ ン ズ ア ミ ド 〕 安息香酸 メ チ ル エ ス テ ル の合成
    [0486] 実施例 1 5 で得た 2 — （ 5 — ヒ ド 口 キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ ー 5 — メ チ ノレ安息 香酸 （ 3 0 0 mg ) よ び ァ ン ト ラ ニ ル漦 メ チ ル エ ス テ ノレ ( 3 0 0 ) を乾燥 した塩化メ チ レ ン （ 1 に溶解 し、 氷冷 した。 撹拌下ジシ ク 口 へキ シ ル カ ル ボジ ィ ミ ド ( 2 0 6 ) を加え、 同温度で 1 時間撹拌した。 室温に 戻し、 一夜撹拌 し、 不溶物を ^去 し、 ^液を希塩羧、 水、 希炭發ナ ト リ ク ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ク ム 上で乾燥 し、 溶媒を留去した。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーに付 し、 ク ロ σ フ オ ル ム で 溶出 し、 メ タ ノ ー ル か ら再結晶 し、 2 — .〔 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ — 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン '— 2 — ィ ノレ ） — 3 — メ ト キ シ 一 5 一 メ チ ル ベ ン ズ ア ミ ド 〕 安息香酸 メ チ ノレ エ ス テ ノレ の結晶 ( 2 5 0 mg ) を得た。
    [0487] m . p . 1 9 0 〜 1 9 4 CC
    [0488] 実施例 1 3 '
    [0489] 8 — ァ セ ト キ シ ー 1 ー メ ト キ シ 一 3 — メ チ ル ー 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ [d] ナ フ ト [ 2, 3 — b ：] ピ ラ ン — 5， 7, 1 2 — ト リ オ ン の合成
    [0490] 実施例 1 5 で得た 8 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ー メ ト キ シ ー 3 ー メ チ ノレ 一 7, 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト [； 2， 3 — b 〕 ピ ラ ン 一 5， 7, 1 2 — ト リ オ ン （ 1 5 0 ） を ピ リ ジ ン （ 1 0 ） に溶解し、 無水酢酸 （ 5 ) を加え、 —夜放置 した。 減圧下溶媒を留去 した後、 ク Ώ ロ ホ ノレ ム で抽出 し、 溶媒層を希塩酸、 水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥し、 溶媒を留去 し残渣を ジ ェ チ ル エ ー テ ル か ら 結晶化させて、 8 — ァ セ ト キ シ ー 1 ー メ ト キ シ 一 3 — メ チ ノレ ー 7, 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H —べン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2， 3 — b 〗 ピ ラ ン 一 5, 7， 1 2 — ト リ オ ン の結晶 （ 4 5 W ) を 得た。
    [0491] 融点 ： 2 6 7 〜 2 6 。C
    [0492] 実施例 1 4
    [0493] 2 — （ 3 — メ ト キ シ 一 5 — ァ セ ト キ シ 一 1, 4 一 ナ フ ト キ ノ ン ー 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 5 — メ チ ル安息香 鼓メ チ ル エ ス テ ル の合成 実施例 3 で得た 2 — ( 3 — メ ト キ シ 一. 5 — ヒ ド ロ キ シ - 1, 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 ー メ チル一安息香酸 メ チ ル エ ス テ ル （ 2 0 ） を ピ リ ジ ン （ 3 ） に溶解し、 無水酢酸 （ 3 ） を加え、 一夜室 温に放置 した。 水を加え、 酢酸ェ チ ル で抽出 した。 溶媒 層を希塩酸、 水、 希炭酸水素ナ'ト リ ク ム水溶液で洗浄 し た後、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥し、 溶媒を留去 し、 メ タ ノ 一 ルを加えて結晶ィ匕させ、 2 — ( 3 — メ ト キ シ 一 5 — ァ セ ト キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ — 5 — メ チ ル安違、香酸メ チノレ エ ス テ ノレ （ 1 3 ） を得た
    [0494] 融点 ： 2 7 1 2 8 °C
    [0495] (B) 醱酵法
    [0496] 夷施例 1 5
    [0497] 8 — ヒ ド コ キ シ ー 1 ー メ ト キ シ 3 — メ チ ル ー 7, 1 2 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ベ ン ゾ 一 [d] ナ フ ト 〔 2， 3 — b 〕 ビ ラ ン ー 5， 7, 1 2 — ト リ オ ン お よ び' 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル一安息香酸の製造
    [0498] 可溶性漦粉 1 デ。、 グ リ セ リ ン 1 デ。、 棉実粕 1 デ。、 酵母 エ キ ス 1 デ- 、 水 9 6 デ0 か ら ¾ る液体培地を 8 ,0 /^ずつ、 それぞれ 2 5 0 容坂口 フ ラ ス コ に分注 し、 1 2 0 で 2- 0 分間瘃菌した。 これ ら に上記ス ト レ ブ ト マ イ セ ス - オ ラ ン テ ィ カ ラ — A 5 9 9 5 株 の'斜面培養物をそれぞれ 1 白金耳ずつ接種 し、 3 0 で 3 日 間振 と う 培養 した。 別に上記 と 同一の培地 2 0 を 3 0 容ジ ャ ー フ ァ ー メ ン タ ーに注入し、 1 2 0 。C で 2 0 分間滅菌する。 次いで 上記坂ロ フ ラ ス コ に よ る培養物 2 0 0 を接種 し、 毎分 2 0 の無菌空気を通 じ、 毎分 3 0 0 回転の撹拌を行 いながら、 3 0 °Cで 2 日 間培養 した。 次に、 別に可溶性 殿粉 2 。 、 棉夷粕 0， 5 % 、 小麦胚芽 0. 5 。 、 乾燥酵母
    [0499] 0. 2 5 ^ 、 コ ー ン ス チ ー プ リ カ 一 0. 2 5 デ。 、 リ ン 酸 2 水 素カ リ ク ム 0. 0 5 % 、 リ ン 酸 1 水素ナ ト リ ウ ム · 1 2 水 化物 0. 0 5 デ。 、 水 9 6. 4 デ。 か ら る培地 1, 7 5 0 ^ を
    [0500] 2， 0 0 0 容培養タ ン ク に注入 し、 1 2 0 °C 2 0 分間滅 菌した。 次いで、 これに上記ジ ャ 一 フ ア ー メ ン タ ーに よ る-培養物 5 2. 5 を接種し、 毎分 1， 7 5 0 の無菌空気 を通 じ、 毎分 2 0 0 回転の撹拌を行るい がら、 2 7 °C で 3 日 間培養 した。 培養終了後、 培養物にけい藻土 2 0 を加え、 ^過 し、 ろ液 1， 4 0 0 を得た。 得 られたろ 液を液温 3 0 °C以下で 2 5 0 mlにな る ま で瀵綰 した。 こ の濃縮液に酢酸ェ チ ル 3 0 0 £ を加え、 撹拌 したのち、 齚鼓ェ チ ル層を分取 した。 こ の操作を 2 回繰 D 返し、 得 られる酢銨ェチル層を合わせ、 1 に るま で濃縮 した。
    [0501] こ の濃縮液をシ リ カ ゲル （ メ ル ク 社製 7 0 〜 2 3 0 メ ッ シ ュ ） 3 を用いたカ ラ ム ク σ マ ト グ ラ フ ィ 一に付し - t カ ラ ム か ら の 目的物質の溶出はベ ン ゼ ン 8 、 ベ ン ゼ ン ： 酢豉ェ チ ル （ 3 ： 1 ) 8 ヽ ア セ ト ン 2 、 メ タ ノ ー ル 8 の順序で行な い、 ベ ン ゼ ン溶出凾分を集め、 漫^ し、 8 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 一 メ ト キ シ 3 ー メ チ ノレ
    [0502] ο:,: ι 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H —ベン ゾ [d] ナ フ ト 〔 2， 3 — b ] ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン の粗結晶 1. 5 を得た。 こ の粗結晶を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンから再結晶 し、 8 — ヒ ド 口 キ シ ー 1 ー メ ト キ シ 一 3 — メ チ ル ー 7， 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト [： 2， 3 — b 〕 ピ ラ ン — 5， 7， 1 2 一 ト リ オ ン の結晶 1 ^ を得た。 · - 次にベ ン ゼ ン ： 酢駿ェ チ ル （ 3 ： 1 ) 溶出画分を濃綰 し、 2 — ( 5 — ヒ ド キ シ _ 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香發の粗結晶 6. 5 ^ を得た。 こ の粗結晶を エ タ — ルか ら再結晶 し、 2 — ( 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸の結晶 4, 2 ^ を得た。 実施例 1 6
    [0503] 2 — ( 3, 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸の製造
    [0504] 可溶性澱粉 2 。、 棉実粕 0. 5 1ο 、 小麦胚芽 0. 5 デ。 、 乾 燥酵母 0. 2 5 デ。、 コ ー ン ス チ ー プ リ カ ー 0. 2 5 1o 、 リ ン 該 2 水素カ リ ク ム 0. 5 デ。、 リ ン漦 1 水素ナ ト リ ク ム · 1 2 水化物 0. 5 デ。 、 水 9 6. 5 デ。 か ら る る培地 1, 7 5 0 を · 2， 0 0 0 容培養 タ ン ク に注入し、 1 2 0 て、 2 0 分間 铰菌した。 次に、 これに上記実施冽 1 5 における ジ ャ ー フ ァ ー メ ン タ ーに よ る培養物と全 く 同一の方法に よ っ て 得られた培養物 3 0 を接種し、 毎分 1, 7 5 0 の無菌 空気を通 じ、 毎分 2 0 0 回転の撹拌を行 いなが ら、 2 5 'てで 3 日 間培養 した。 c -、 τ~Λ ■ 培養終了後、 培養物にけい藻土 2 0 を加え、 ^過 し、 ^液 1， 4 5 0 を得た。 得 られた^液を液温 3 0 °C以下 で減圧下 3 1 0 に濃縮した。 こ の濃縮液を 6 N — HC で pH 2 と し、 酢酸ェ チ ル 3 0 0 よ び 3 6 0 を用 い てそれぞれ 2 回抽出 した。 得られた酢酸ェ チ ル層に無 水硫酸マ グ ネ シ ウ ム を加え乾燥 し、'次いで濃縮 し、 油状 物を得た。 この油状物にエ タ ノ ー ル 2 0 0 を加えて溶 解させ、 ェ チ ル エ ー テ ルを加えて 2 — （ 3， 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 一 ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ - 5 一 メ チ ル安息香酸の ¾殿 5 を得た。 次いでこ の沈 鷇をテ ト ラ ヒ ド D フ ラ ン に加熱溶解 し、 濃縮後冷却 し て、 2 — （ 3, 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン -— 2 —. ィ ル ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸の結晶 3.37 を得た。
    [0505] 実施例 1 7
    [0506] 2 ― ( 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ノレ ） 一 3 — メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル安息香酸お よ び 8 — ヒ ド ロ キ シ — 1 — メ ト キ シ — 3 — メ チ ノレ — 7， i 2 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H —ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2, 3 — b 〕 ピ ラ ン 一 5， 7, 12 一 ト リ オ ン の製造
    [0507] 可溶性澱粉 2 デ。 、 棉実粕 0. 5 'デ。 、 小麦胚芽 0. 5 % 、 乾 燥酵母 0. 2 5 デ。、 コ ー ン ス チ 一 プ リ カ 一 0. 2 5 デ。、 リ ン 酸 2 水素 カ リ ク ム 0. 5 % 、 リ 鼓 1 水素ナ ト リ ク ム . 1 2 水化物 0. 5 デ。、 水 9 6. 5 デつ か ら ¾ る培地 1, 7 5 0 を 2, 0 0 0 容培養タ ン ク に注入 し、 1 2 0 、 2 0 分間 滅菌した。 次に、 これに、 上記実施例 1 2 における ジ ャ ー フ ァ ー メ ン タ ーに よ る培養物 と全 く 同一の方法に よ つ て得られた培養物 3- 0 を接種し、 毎分 1， 7 5 0 の無 菌空気を通じ、 毎分 2 0 0 回転の撹拌を行ない がら、 3 0 °Cで 3 日 間培養した。 培養戸液 1, 7 0 0 ^ を pH 4 と し、 3 0 0 お よ び 3 5 0 の酢酸ェ チ ルで 2 回抽出 し、 抽出液を合わせて、 減圧下 4 0 ま で濃縮した。 濃 縮物に 1 デ。 炭酸水素ナ ト リ ク ム水溶液 （ 3 0 ί ) を加-え、 酢酸ェ チ ル層 と炭酸水素ナ ト リ ク ム含有水層に分離 した。 酢酸ヱチ ル層を濃縮し、 シ リ カ ゲル ク σ マ ト グ ラ フ ィ ー に付し、 ク D O フ オ ルム溶出の活性区分を濃縮 し、 濃縮 物をシ リ 力 ゲルに吸-着させた後、 ジ ェチル ェ — テ ル で抽 出 し、 不純物を除 き 8 — ヒ ド σ キ シ 一 1 — メ ト キ シ — 3 — メ チ ノレ 一 7, 1 2 — ジ ヒ ド ロ 一 5 Η — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 〔 2, 3 - b 〕 ピ ラ ン 一 5， 7， 1 2 — ト リ オ ン の粗結晶を得た。 これを さ らにシ リ 力 ゲル ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付 して、 ク 1^ 0 ホ ル ム で溶出 し、 溶出画分を濃,綜し、 2 一 （ 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン 一 2 — ィ ル ） 一 3 — メ ト キシ 一 5 -— メ チ ル安息香酸の結晶 1 S. 6 ^ を得た。
    [0508] 次に炭酸水素ナ ト リ ウ ム層を pH 4 に篛簦 し、 酢酸ェ チ ル 1 0 を加え、 撹拌 し、 酢酸ェ チ ル層を濃縮し、 ォ ィ ル状物質を得た。 こ の オ イ ル状物質を熟テ ト ラ ヒ ド n フ ラ ン に溶解し、 これに無水酢酸 3 0 0 ^を添加し、 室 温で 5 時間撹拌し、 8 — ヒ ド ロ キ.シ 一 1 — メ ト キシ 一 3 — メ チ ノレ 一 7, 1 2 — ジ 匕 ド ロ 一 5 H — ベ ン ゾ [d]ナ フ ト 「
    [0509] c:-,: , 3 — b ] ピ ラ ン 一 5， 7, 1 2 — ト リ オ ン の結晶 2 2 ^ を た。
    [0510] 0 PI ヽ
    权利要求:
    Claims 5冃 求 の 範 囲
    ( 1 ) 一般式
    ( 式中、 R1は水素原子、 ヒ ド σ キ シ基、 低級ア ル コ キ シ 基ま たはァ リ 一ル チ オ基、 R2はカ ル ボ キ シ基、 エ ス テ ル 化された カ ノレ ポ キ シ基も し く は.ア ミ ド化された カ ル ボキ シ基、 ま たは R1と R2とが一緒にな つ て形成された一 0— C— * , . II
    0
    R3は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基、 R4は低級ア ル キ ル 基、 R5は水素原子ま たはハ ロ ゲン原子、 R6は水素原子、 低級アルキ ル基ま たは低級アル力 ノ ィ ル基をそれぞれ意 味する ）
    で示される 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体ま たはその カ ル ボ キ シ基における塩類。
    (2) と R2とが一緒にる っ て形成 された基一 0— C―、
    . II 0
    R3 よ び がそれぞれ低級ア ル キ ル基、 R5お よ び R6がそ れぞれ水素原子であ る 請求の範囲第 1 項記載の 1， 4
    — ナ フ ト キ ノ ン誘導体。
    (3) R1が水素原子、 R2が力 ル ポ キ シ基、 R3お よ び R4が それぞれ低級ア ル キ ル基、 R5お よ び R6がそれぞれ水素原 子であ る 請求の範囲第 1 項記載の 1, 4 一 ナ フ ト キ ノ ン誘導体ま たはその カ ル ボキシ基における塩類。 -
    (4) R1が ヒ ド ロ キ シ基、 R2が 力 ノレ ボ キ シ基、 R3お よ び R4がそれぞれ低級ア ル キ ル基、 ； 5お よ び R6がそれぞれ水 素原子である 請求の範囲第 1 項記載の 1， 4 一 ナ フ ト キ ノ ン誘導体ま たはその カ ル ボ ·キ シ基における塩類。
    (5) R3お よ び R4がそれぞれメ チ ル基であ る ― 請求の 範囲第 2 項記載の 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体。
    (6) R3お よ び R4がそれぞれメ チ ル基であ る 請求の 範囲第 3 項記載の 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体ま たはその カ ル ボ キ シ基における塩類.。
    (7) R3 よ び R4がそれぞれ メ チ ル基であ る 求の 範囲第 4 項記載の 1, 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体ま たはその カ ル ボ キ シ基における塩類。
    (8) ス ト レ ブ ト マ イ セ ス 属 に属 し、 一般式
    ( 式中、 R1 よ び R2はそれ らが一緒にな つ て形成 さ れた 基— 0— C —か、 R1が水素原子であ ] 、 R2が力ル ポキシ基
    II
    0
    であ るか、 ま たは R1が 發基であ j 、 R2が力 ルポキ シ基 を意味する ）
    C . '71 で示される化合物 （I a )^産菌を培地に培養 し、 得られる 培養物から該化合物 （ Ia を分離、 採取する こ と を特徴 と する 1， 4 — ナ フ ト キ ノ ン誘導体 （. la )の製造法。 (9) 一般式
    ( 式中、 R1は水素原子、 ヒ ド ロ キ シ基、 低级ア ル コ キ シ 基ま たはァ リ ール チ オ基、 R2は力ノレ ボ キ シ基、 エ ス テ ノレ ィ匕された カ ル ボキシ基 も し く はァ ミ ド化さ れた カ ル ボキ シ基、. ま たは R1と R2とが一緒にる つて形成された
    — 0— C―、 R3は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基、 R4は低
    II
    0 級ア ル キ ル基、 R5は水素累子ま たはハ ロ ゲン原子、 ； R6は 水素原子、 低級ア ル キ ル基ま たは低級ア ル カ ノ ィ ル基を それぞれ意味する ）
    で示される 1， 4 —ナ フ ト キ ノ ン誘導体ま たはそれら の 力 ル ポ キ シ基における塩類の 1 種ま たは 2 種以上を有 ¾成 分 と して含有する コ ク シ ジ ク ム 症の予防治療剤。
    C':'. I 〇
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US4530845A|1985-07-23|
    US4414226A|1983-11-08|
    JPS56125335A|1981-10-01|
    EP0047323A4|1982-07-13|
    EP0047323A1|1982-03-17|
    JPH0115491B2|1989-03-17|
    EP0047323B1|1984-10-10|
    AT9790T|1984-10-15|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1981-09-17| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1981-09-17| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT CH DE FR GB LU NL SE |
    1981-10-29| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1981900552 Country of ref document: EP |
    1982-03-17| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1981900552 Country of ref document: EP |
    1984-10-10| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1981900552 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP80/29675||1980-03-06||
    JP55029675A|JPH0115491B2|1980-03-06|1980-03-06||DE8181900552T| DE3166540D1|1980-03-06|1981-03-06|1,4-naphthoquinone derivatives and use thereof|
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